Nachdem sie bei einer Konfrontation mit ihrem Erzfeind Moriarty noch einmal knapp mit dem Leben davongekommen sind, widmen Sherlock Holmes und Dr. Watson sich in den folgenden Wochen einer Reihe wenig aufregender Fälle; bis sie von Sherlocks Bruder Mycroft , einem einflussreichen Mitarbeiter des britischen Geheimdienstes, mit einer höchst pikanten Mission betraut werden. Die Domina Irene Adler besitzt kompromittierende Fotos von einem Mitglied der Königsfamilie. Nun soll Sherlock die unzüchtigen Bilder auf diskrete Weise sicherstellen. Zunächst scheint alles nach Plan zu laufen, auch wenn Irene Adler auf den Besuch der beiden Spürnasen bestens vorbereitet ist und sich als ebenso scharfsinnig und wortgewandt erweist wie der genialische Sherlock. Die Bilder hat sie auf ihrem mit einem Selbstzerstörungsmechanismus gesicherten Handy gespeichert. Dann aber taucht eine Gruppe amerikanischer Agenten auf, die vor nichts zurückschrecken, um in den Besitz des Handys zu kommen. Im letzten Moment können Sherlock und Watson die Männer außer Gefecht setzen, Irene aber entkommt mitsamt ihrem Mobiltelefon. Für Sherlock ist nach diesem Zwischenfall klar, dass sich auf dem Handy neben den erotischen Fotos noch andere sicherheitsrelevante Daten befinden. Zugleich muss er sich eingestehen, dass die ebenso schöne wie kluge Irene Adler Gefühle in ihm weckt, gegen die er sich stets immun wähnte. Und da Liebe bekanntlich blind macht, realisiert der sonst so scharfsichtige Sherlock Holmes nicht, dass er zur Marionette in einem Intrigenspiel avanciert, in das nicht nur Irene verwickelt ist, sondern auch sein Erzfeind Moriarty und sogar sein eigener Bruder.

Auch Sherlock Holmes zeigt manchmal Nerven. Der Nikotinentzug und ein Mangel an aufregenden Fällen setzen dem genialen Ermittler gewaltig zu. Er ist nervös, gereizt und tödlich gelangweilt. Erst als ein verstörter junger Mann mit einer völlig verrückt klingenden Geschichte auftaucht, kommen seine Lebensgeister wieder auf Touren: Henry Knight musste als kleiner Junge erleben, wie sein Vater in den Sümpfen von Dartmoor von einer hundeartigen Bestie zerfleischt wurde. Die Hintergründe der Attacke blieben ungeklärt, das blutrünstige Tier wurde nie aufgespürt. 20 Jahre später leidet Henry noch immer unter einem schweren Trauma. Um endlich Klarheit über die damaligen Ereignisse zu bekommen und seine Ängste zu überwinden, bittet er Holmes und Dr. Watson um Hilfe. Die beiden wittern eine spannende Herausforderung und machen sich umgehend auf den Weg ins ländliche Dartmoor. Der mysteriöse Hund ist in der Region längst zu einer schaurigen Legende geworden, die zahlreiche Touristen anlockt. Nicht weniger unheimlich erscheint die streng gesicherte Baskerville Militäranlage, die ein geheimes Forschungslabor beherbergt. Mit einer waghalsigen Hochstapelei verschaffen die zwei Spürnasen sich Zugang zu dem Areal. Sherlock ahnt, dass er hier der Lösung des rätselhaften Falls auf die Spur kommen könnte. Allerdings gibt es Personen, die keinerlei Interesse an seinen Schnüffeleien haben. Bald wird Holmes bei einem nächtlichen Ausflug ins Moor selbst mit der grauenerregenden Bestie konfrontiert - ein Erlebnis, das den sonst so abgebrühten Mann in panische Angstzustände versetzt. Auch Henry fühlt sich immer stärker von der Bestie verfolgt und droht dem Wahnsinn zu verfallen. Mit aller Kraft kämpft Sherlock gegen seine Ängste an und versucht, Herr seiner Sinne und seines Verstandes zu bleiben. Erst als es schon fast zu spät ist, beginnt er das grausame Komplott zu durchschauen.